Ficatul: o uzină vitală sub asediu silențios

Introducere: o epidemie silențioasă a erei moderne

🔬 Ficatul: centrala metabolică

Ficatul, un organ remarcabil și adesea subestimat, funcționează ca o veritabilă „centrală metabolică” a organismului uman. Cu o greutate de aproximativ 1,5 kg, acesta îndeplinește peste 500 de funcții vitale, de la detoxifierea sângelui și metabolizarea medicamentelor, la sinteza proteinelor esențiale precum albumina, producția de bilă necesară digestiei grăsimilor, stocarea fierului și a vitaminelor, și reglarea fină a nivelurilor de glucoză, lipide și hormoni.[1] Această uzină chimică complexă este esențială pentru menținerea homeostaziei și a sănătății generale.

🍔 Stresul stilului de viață modern

Cu toate acestea, stilul de viață modern, caracterizat printr-o dietă hipercalorică, bogată în zaharuri procesate și grăsimi saturate, și un nivel redus de activitate fizică, supune acest organ la un stres fără precedent.[2, 3] Consecința directă este dezvoltarea unei afecțiuni care a atins proporții pandemice, evoluând adesea în tăcere, fără simptome evidente în stadiile incipiente: boala hepatică steatozică. Caracterul său insidios, în mare parte asimptomatic până la instalarea unor leziuni avansate, i-a adus denumirea de „boală tăcută”, ceea ce duce frecvent la o subdiagnosticare periculoasă.[4, 5, 6, 7, 8, 9, 10] Acest raport își propune să ofere o analiză exhaustivă a acestei patologii, de la mecanismele moleculare la cele mai recente strategii de diagnostic și tratament, pentru a ilumina complexitatea și gravitatea acestei amenințări la adresa sănătății publice globale.

Definirea spectrului bolii hepatice steatozice: o nouă paradigmă

Înțelegerea bolii hepatice steatozice a evoluat semnificativ în ultimii ani, culminând cu o schimbare fundamentală a nomenclaturii, care reflectă o înțelegere mai profundă a mecanismelor sale patofiziologice. Această tranziție nu este doar o modificare semantică, ci o revoluție conceptuală în abordarea clinică a afecțiunii.

Evoluția nomenclaturii: de la NAFLD/NASH la MASLD/MASH

Timp de decenii, termenul predominant a fost „boala ficatului gras non-alcoolic” sau NAFLD (din eng. *non-alcoholic fatty liver disease*), o denumire definită prin excludere: prezența steatozei hepatice în absența unui consum semnificativ de alcool. Această terminologie a generat însă confuzii și a fost percepută ca fiind stigmatizantă. În 2023, un consens internațional al principalelor societăți de hepatologie, inclusiv Asociația Americană pentru Studiul Bolilor Hepatice (AASLD - *American Association for the Study of Liver Diseases*) și Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului (EASL - *European Association for the Study of the Liver*), a introdus o nouă nomenclatură, mai precisă și mai relevantă clinic.[11, 12, 13, 14]

Termenul umbrelă actual este „boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice” sau MASLD (din eng. *metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease*). Această nouă denumire are implicații profunde:

  1. Oferă un criteriu de diagnostic pozitiv: În loc să se concentreze pe ceea ce boala nu este (non-alcoolică), noua definiție se bazează pe ceea ce boala este: o consecință a disfuncției metabolice. Diagnosticul de MASLD se stabilește la un pacient cu steatoză hepatică care prezintă cel puțin unul dintr-o listă de cinci factori de risc cardiometabolici (ex: obezitate abdominală, glicemie crescută/diabet tip 2, hipertensiune, dislipidemie).[11]
  2. Elimină stigmatul: Înlătură termenii „gras” și „non-alcoolic”, care puteau fi percepuți negativ de către pacienți.
  3. Crește gradul de conștientizare: Subliniază legătura intrinsecă dintre sănătatea ficatului și sănătatea metabolică generală, încurajând o abordare holistică.

Această schimbare paradigmatică simplifică diagnosticul clinic. Un medic care identifică steatoză la ecografie la un pacient cu diabet tip 2 poate stabili direct diagnosticul de MASLD, concentrând imediat eforturile terapeutice asupra managementului metabolic, fără a mai parcurge un proces laborios de excludere.

Diferențierea fundamentală: steatoza simplă vs. steatohepatita

MASLD nu este o boală unică, ci un spectru de afecțiuni cu severitate și prognostic diferite. Este crucială diferențierea între cele două forme principale [15, 16]:

  • Steatoza hepatică simplă (fostul NAFL): Reprezintă acumularea de grăsime (trigliceride) în hepatocite, depășind 5% din greutatea totală a ficatului, în absența inflamației și a leziunilor celulare semnificative. Acest stadiu este considerat relativ benign, cu un risc redus de progresie către complicații hepatice severe. Majoritatea pacienților cu MASLD se încadrează în această categorie.[9, 11, 17] Deși prognosticul este bun, monitorizarea este esențială, deoarece o parte dintre acești pacienți pot evolua către forma mai agresivă a bolii.
  • Steatohepatita asociată disfuncției metabolice sau MASH (din eng. *metabolic dysfunction-associated steatohepatitis* - fostul NASH, *non-alcoholic steatohepatitis*): Aceasta este forma progresivă și periculoasă a MASLD. Pe lângă acumularea de grăsime, MASH se caracterizează prin prezența inflamației active la nivelul lobulilor hepatici și a leziunilor hepatocelulare specifice, precum balonizarea (umflarea și deteriorarea celulelor hepatice). MASH este considerată motorul care conduce la dezvoltarea fibrozei (cicatrizării) și, în final, la ciroză și carcinom hepatocelular.[4, 5, 15, 18]

Concepte noi: MetALD

Noua nomenclatură introduce și termenul de „boală hepatică alcoolică și metabolică” sau MetALD (din eng. *metabolic and alcohol-related liver disease*). Acest concept recunoaște o realitate clinică frecventă: pacienții cu disfuncție metabolică (criterii pentru MASLD) care consumă și cantități de alcool considerate de risc (peste 20-30 g/zi), dar sub pragul definit clasic pentru boala hepatică alcoolică pură. Acești pacienți prezintă un risc cumulat, ambele noxe (metabolică și alcoolică) contribuind la leziunile hepatice.[11]

Epidemiologie și impactul asupra sănătății publice

MASLD a devenit cea mai frecventă boală hepatică cronică la nivel mondial, transformându-se dintr-o afecțiune de nișă într-o criză de sănătate publică.

O pandemie globală 📈

Datele epidemiologice sunt alarmante. Prevalența globală a MASLD este estimată a fi între 25% și 30% din populația adultă, ceea ce se traduce în peste 2,5 miliarde de oameni afectați.[4, 19, 20] Proiecțiile indică o creștere continuă și accelerată; un studiu recent prognozează că prevalența ar putea atinge un nivel uluitor de 55,7% până în anul 2040.[21] Forma sa agresivă, MASH, afectează între 1,5% și 6,5% din populația generală, acest grup fiind cel mai expus riscului de ciroză și cancer hepatic.[16, 19]

Situația în Europa și România 🌍

Prevalența în Europa este similară cu cea globală, situându-se în jurul valorii de 28%.[19] Datele pentru România, deși fragmentare, sunt îngrijorătoare. Studii efectuate pe populații spitalizate au raportat o prevalență de 20%.[19] Mai relevant, prevalența explodează în grupurile la risc: un studiu local a arătat că 87,1% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 suferă de această afecțiune, în timp ce alte date sugerează că practic 100% dintre pacienții cu obezitate prezintă un anumit grad de steatoză hepatică.[10, 19] Aceste cifre plasează România în epicentrul acestei pandemii metabolice.

Corelația cu pandemia de obezitate și diabet

Creșterea exponențială a MASLD este direct legată de „epidemiile gemene” ale obezității și diabetului de tip 2.[5] Relația este aproape liniară:

  • Până la 75% dintre persoanele supraponderale au MASLD.[16]
  • Peste 90% dintre persoanele cu obezitate severă (morbidă) sunt afectate.[16, 17]
  • Între o treime și două treimi dintre toți pacienții cu diabet de tip 2 prezintă steatoză hepatică.[16]

Această suprapunere masivă subliniază faptul că MASLD nu este o entitate izolată, ci o componentă a unui dezastru metabolic mai larg. Pe măsură ce tratamentele pentru hepatitele virale B și C au devenit extrem de eficiente, controlând sau eradicând infecțiile, MASH se profilează rapid ca principala cauză de boală hepatică în stadiu terminal și principala indicație pentru transplant hepatic în țările dezvoltate.[22] Această tranziție epidemiologică impune o reorientare majoră a sistemelor de sănătate, de la managementul bolilor infecțioase la prevenția și tratamentul bolilor metabolice cronice.

Patofiziologia complexă: o rețea de factori interconectați

Dezvoltarea și progresia MASLD nu sunt rezultatul unui singur factor, ci al unei interacțiuni complexe și dinamice între predispoziția genetică a unui individ și o multitudine de factori de mediu și stil de viață. Această interacțiune declanșează o cascadă de evenimente moleculare care culminează cu acumularea de grăsime, inflamație și, în final, cicatrizarea ficatului.

Rolul central al rezistenței la insulină și al sindromului metabolic 🧬

Mecanismul fundamental care stă la baza MASLD este rezistența la insulină.[1, 2, 5] Într-un organism sănătos, insulina acționează ca un semnal pentru celule de a prelua glucoza din sânge pentru energie și de a opri producția de grăsimi. În rezistența la insulină, celulele (în special cele musculare și adipoase) devin „surde” la acest semnal. Pancreasul compensează prin producerea unor cantități din ce în ce mai mari de insulină (hiperinsulinemie), ceea ce declanșează un cerc vicios cu efecte devastatoare asupra ficatului:

  1. Creșterea fluxului de acizi grași: Țesutul adipos rezistent la insulină eliberează necontrolat acizi grași liberi în circulație (lipoliză), care ajung direct la ficat, depășindu-i capacitatea de a-i procesa sau exporta.[3, 15]
  2. Stimularea lipogenezei *de novo* (DNL): Nivelurile ridicate de insulină acționează direct asupra ficatului, care rămâne sensibil la acest hormon, stimulându-l să transforme excesul de carbohidrați din dietă în noi molecule de grăsime (trigliceride).[3, 15]

Acest proces dual – un aport crescut de grăsimi din periferie și o producție crescută de grăsimi direct în ficat – duce la acumularea masivă de lipide care definește steatoza. Acest mecanism este atât de central, încât MASLD este considerată manifestarea hepatică a sindromului metabolic, o constelație de afecțiuni (obezitate abdominală, hipertensiune arterială, niveluri crescute de trigliceride, HDL-colesterol scăzut și glicemie crescută) care au la bază rezistența la insulină.[3, 5, 20]

Impactul factorilor dietetici: armele distrugerii metabolice 🍩

Dieta modernă occidentală joacă un rol crucial în declanșarea rezistenței la insulină și a MASLD, prin doi actori principali:

  • Fructoza: Consumul excesiv de fructoză, în special sub formă de sirop de porumb bogat în fructoză (HFCS - *high-fructose corn syrup*), prezent în băuturile răcoritoare, sucuri și alimente ultra-procesate, este deosebit de hepatotoxic. Spre deosebire de glucoză, fructoza este metabolizată aproape exclusiv în ficat, unde ocolește principalele puncte de control ale metabolismului energetic. Acest lucru duce la o conversie rapidă și necontrolată în precursori pentru sinteza de grăsimi (DNL - *de novo lipogenesis*). Mai mult, acest proces consumă rapid rezervele de energie ale celulei hepatice (ATP), ducând la producerea de acid uric, un compus cu efecte pro-inflamatorii și care contribuie la stresul oxidativ.[23, 24, 25, 26]
  • Grăsimile saturate și trans: O dietă bogată în grăsimi saturate (provenite din carne roșie și procesată, produse lactate integrale, unt, produse de patiserie) și grăsimi trans (din alimente prăjite și procesate industrial) contribuie direct la steatoză. Aceste tipuri de grăsimi nu doar că sunt stocate în ficat, dar induc și rezistență la insulină la nivel celular, promovează inflamația și pot afecta direct funcția mitocondriilor, centralele energetice ale celulelor, exacerbând stresul oxidativ.[27, 28, 29]

Axa intestin-ficat: contribuția disbiozei microbiomului intestinal 🦠

Există o comunicare bidirecțională constantă între intestin și ficat, cunoscută sub numele de „axa intestin-ficat”.[30] Ficatul primește aproximativ 70% din aportul său sanguin direct de la intestin prin vena portă, fiind astfel primul organ expus la nutrienții, metaboliții și produșii bacterieni absorbiți. Dezechilibrele în compoziția florei intestinale, numite disbioză, joacă un rol important în progresia MASLD [4, 18]:

  • Creșterea permeabilității intestinale: O dietă nesănătoasă poate altera bariera intestinală, făcând-o mai permeabilă („leaky gut”). Acest lucru permite lipopolizaharidelor (LPS - *lipopolysaccharides*), componente ale peretelui bacteriilor Gram-negative, să treacă în circulația portală și să ajungă la ficat.[31]
  • Inflamație cronică de grad redus: LPS acționează ca o endotoxină puternică, activând receptorii imuni (TLR-4) de pe celulele Kupffer (macrofagele rezidente ale ficatului). Această activare declanșează eliberarea de citokine pro-inflamatorii, menținând o stare de inflamație cronică de grad redus care contribuie la leziunile hepatocelulare și la progresia către MASH.[31]
  • Producția de metaboliți: Anumite specii bacteriene pot produce cantități mici de etanol endogen sau alți metaboliți care pot contribui la stresul oxidativ și la leziunile hepatice.[30]

Predispoziția genetică: loteria biologică 🔬

Deși stilul de viață este factorul declanșator, nu toți indivizii obezi dezvoltă forme severe de boală hepatică. Această variabilitate este explicată în mare parte de factorii genetici. MASLD este o boală poligenică, iar anumite variante genetice cresc semnificativ susceptibilitatea unei persoane.[22, 32] Cele mai studiate și relevante sunt:

  • PNPLA3 (*Patatin-like phospholipase domain-containing 3*): Varianta I148M a genei PNPLA3 este cel mai puternic factor de risc genetic pentru întregul spectru al MASLD, de la steatoză la fibroză și carcinom hepatocelular. Această variantă genetică afectează capacitatea ficatului de a descompune trigliceridele stocate în hepatocite, favorizând acumularea acestora, independent de prezența sindromului metabolic.[22, 33, 34]
  • TM6SF2 (*Transmembrane 6 superfamily member 2*): Varianta E167K a acestei gene afectează capacitatea ficatului de a asambla și secreta lipoproteine cu densitate foarte mică (VLDL), vehiculele care transportă grăsimea din ficat către restul corpului. Rezultatul este acumularea de grăsime în ficat, dar, paradoxal, niveluri mai scăzute de colesterol și trigliceride în sânge, ceea ce poate masca riscul cardiovascular.[32, 34]

Aceste gene, alături de altele precum GCKR, MBOAT7 și HSD17B13, explică de ce unele persoane pot dezvolta MASH și fibroză chiar și la un grad mai mic de obezitate și de ce există diferențe de prevalență între diverse grupuri etnice.[34] Patofiziologia MASLD poate fi astfel conceptualizată ca o interacțiune complexă: genetica „încarcă arma”, stilul de viață nesănătos „apasă pe trăgaci”, iar microbiomul intestinal poate „modula magnitudinea exploziei”, amplificând inflamația și leziunile.

Istoria naturală a bolii: de la acumularea de grăsime la insuficiența hepatică

Progresia bolii hepatice steatozice este un proces gradual, care se desfășoară adesea pe parcursul a mai multor ani sau chiar decenii. Evoluția de la o simplă acumulare de grăsime la o boală hepatică terminală urmează o cale bine definită, marcată de evenimente biologice distincte. Punctul de inflexiune în această evoluție, care dictează prognosticul pe termen lung, este dezvoltarea fibrozei.

Stadiul 1: Steatoza hepatică (fibroză F0) – o leziune reversibilă ✅

Primul stadiu al bolii este caracterizat de acumularea de picături de trigliceride în interiorul celulelor hepatice (hepatocite), un proces numit steatoză. Aceasta devine patologică atunci când peste 5% din greutatea ficatului este constituită din grăsime.[1, 2, 8] În acest stadiu, cunoscut și ca fibroza de grad 0 (F0), nu există inflamație semnificativă sau cicatrizare. Ficatul, deși încărcat cu grăsime, își păstrează în mare parte arhitectura și funcționalitatea. Vestea bună este că acest stadiu este considerat complet reversibil. Prin intervenții hotărâte asupra stilului de viață – în special prin scădere în greutate, dietă echilibrată și exerciții fizice – grăsimea din ficat poate fi eliminată, iar organul poate reveni la o stare perfect sănătoasă.[1, 9, 11, 12, 35]

Stadiul 2: Fibroza (F1-F3) – procesul de cicatrizare ⚠️

Dacă factorii cauzali persistă, boala poate progresa la MASH, unde acumularea de grăsime este însoțită de inflamație și leziuni hepatocelulare. Această stare de agresiune cronică declanșează un proces de vindecare defectuos, care duce la fibroză – depunerea excesivă de țesut cicatricial (colagen) în ficat.

  • Mecanismele stresului oxidativ: Supraîncărcarea hepatocitelor cu acizi grași duce la o suprasolicitare a mitocondriilor. Această disfuncție mitocondrială generează un exces de specii reactive de oxigen (ROS - *reactive oxygen species*), molecule instabile care provoacă daune celulare. Acest fenomen, cunoscut sub numele de stres oxidativ, este considerat „a doua lovitură” în progresia bolii.[15] ROS atacă membranele celulare (peroxidare lipidică), deteriorează proteinele și ADN-ul și induc moartea programată a hepatocitelor (apoptoza).[36]
  • Activarea celulelor stelate și fibrogeneza: Hepatocitele muribunde și celulele imune activate de inflamație eliberează semnale chimice, precum factorul de creștere transformant beta (TGF-β - *transforming growth factor-beta*). Aceste semnale activează celulele stelate hepatice, care în mod normal sunt inactive și stochează vitamina A. Odată activate, ele se transformă în miofibroblaste, celule contractile care încep să producă și să depună cantități masive de colagen și alte proteine ale matricei extracelulare. Acest proces de cicatrizare progresivă este fibroza.[36, 37, 38] Fibroza este stadializată de la F1 (ușoară) la F3 (avansată).

Stadiul 3: Ciroza (F4) – stadiul final, ireversibil 🛑

Ciroza reprezintă stadiul final al fibrozei (F4). În acest punct, țesutul cicatricial este atât de extins încât distruge complet arhitectura normală a ficatului, formând benzi groase de fibroză care înconjoară noduli de hepatocite în regenerare.[9, 37, 39] Un ficat cirotic este micșorat, dur și nodular. Acest proces este considerat în mare parte ireversibil, iar funcțiile hepatice sunt sever și permanent compromise.[5] Pacienții cu ciroză sunt expuși riscului de insuficiență hepatică și altor complicații letale.

Riscurile asociate: mai mult decât o boală de ficat

Progresia către ciroză deschide poarta către o serie de complicații grave:

  • Carcinomul hepatocelular (CHC): Ciroza este cel mai important factor de risc pentru dezvoltarea cancerului hepatic. Inflamația cronică și regenerarea celulară constantă din ficatul cirotic cresc probabilitatea apariției de mutații genetice care pot duce la cancer.[5, 11, 37] O particularitate a MASH este că CHC poate apărea ocazional chiar și la pacienții cu fibroză avansată, înainte de instalarea cirozei complete.
  • Insuficiența hepatică și hipertensiunea portală: Pe măsură ce ficatul cedează, apar complicațiile insuficienței hepatice (icter, ascită, encefalopatie). Țesutul cicatricial rigid obstrucționează fluxul sanguin prin ficat, ducând la creșterea presiunii în vena portă (hipertensiune portală), ceea ce poate cauza sângerări catastrofale din varice esofagiene.[5, 40]
  • Complicațiile cardiovasculare: Este esențial de reținut că, pe tot parcursul acestei evoluții, riscul cardiovascular rămâne extrem de ridicat. De fapt, majoritatea pacienților cu MASLD decedează din cauza evenimentelor cardiovasculare (infarct miocardic, accident vascular cerebral), nu a complicațiilor hepatice.[1, 11, 16] Prezența fibrozei hepatice amplifică și mai mult acest risc. Prin urmare, stadializarea fibrozei nu este doar un predictor al mortalității hepatice, ci și un indicator crucial al riscului cardiovascular și al mortalității generale.

Tabloul clinic: recunoașterea semnelor unui ficat suferind

Una dintre cele mai mari provocări în managementul MASLD este natura sa predominant asimptomatică în fazele incipiente. Boala poate progresa silențios timp de mulți ani, iar simptomele apar adesea doar atunci când leziunile hepatice sunt deja avansate și, în unele cazuri, ireversibile.

Faza asimptomatică: dușmanul tăcut 🤫

În majoritatea cazurilor, pacienții cu steatoză simplă (F0) sau fibroză ușoară până la moderată (F1-F2) nu prezintă niciun simptom.[4, 7, 9, 11, 41, 42] Diagnosticul în aceste etape este aproape întotdeauna incidental, descoperit în urma unor analize de sânge de rutină care arată enzime hepatice crescute (transaminaze) sau a unei ecografii abdominale efectuate pentru o altă problemă medicală, care relevă un ficat cu aspect „strălucitor” (hiperecogen).[8, 37, 43] Această lipsă de semnale de alarmă face ca screeningul activ la persoanele cu factori de risc să fie de o importanță capitală.

Simptome precoce și subtile (când apar)

Chiar și atunci când boala progresează la MASH, simptomele, dacă apar, sunt adesea vagi, nespecifice și ușor de atribuit altor cauze, precum stresul sau oboseala generală. Cele mai frecvent raportate sunt:

  • Oboseală cronică și slăbiciune: O senzație persistentă de epuizare care nu se ameliorează prin odihnă este poate cel mai comun simptom.[4, 7, 9, 10, 42, 44] Aceasta poate fi cauzată de inflamația sistemică de grad redus și de alterarea funcțiilor metabolice ale ficatului.
  • Disconfort în hipocondrul drept: O durere surdă, o jenă sau o senzație de presiune în partea dreaptă superioară a abdomenului, sub coaste, unde este localizat ficatul.[4, 6, 9, 42, 44] Acest disconfort este adesea cauzat de mărirea în volum a ficatului (hepatomegalie), care întinde capsula hepatică sensibilă la durere.
  • Simptome digestive nespecifice: Unii pacienți pot raporta senzație de balonare, plenitudine precoce (sațietate rapidă după mese), greață sau pierderea apetitului.[3, 9, 42, 44]

Manifestări avansate (fibroză avansată și ciroză)

Apariția simptomelor clare și specifice indică, de obicei, progresia bolii către stadii avansate (fibroză F3 sau ciroză F4), cu deteriorare semnificativă a funcției hepatice și dezvoltarea hipertensiunii portale. Aceste semne de decompensare hepatică sunt semnale de alarmă majore și includ [5, 6, 39, 40, 45]:

  • Icter: Colorarea în galben a pielii și a albului ochilor (sclere), cauzată de incapacitatea ficatului de a procesa și elimina bilirubina, un produs de descompunere a globulelor roșii.[3, 4, 40, 45]
  • Ascită și edeme: Acumularea de lichid în cavitatea abdominală (ascită), care duce la mărirea în volum a abdomenului, și în țesuturile moi ale picioarelor și gleznelor (edeme). Acestea sunt cauzate de combinația dintre hipertensiunea portală și producția scăzută de albumină de către ficatul bolnav.[3, 39, 40, 45]
  • Manifestări cutanate:
    • Angioame stelate (spider nevi): Leziuni vasculare mici, roșii, cu un punct central și ramificații care seamănă cu picioarele unui păianjen, localizate de obicei pe trunchi, față și brațe.[3, 6, 40]
    • Eritem palmar: O înroșire caracteristică a palmelor, în special la baza degetului mare și a degetului mic.[3, 6, 40]
    • Prurit (mâncărime): O mâncărime generalizată și persistentă, cauzată de acumularea de săruri biliare în piele.
  • Tendință la sângerare și echimoze: Apariția cu ușurință a vânătăilor (echimoze) sau sângerări prelungite (ex: gingivoragii) din cauza sintezei deficitare a factorilor de coagulare de către ficat.[3, 39, 40]
  • Encefalopatie hepatică: O tulburare a funcției cerebrale cauzată de acumularea de toxine în sânge, în special amoniac, pe care ficatul nu le mai poate detoxifia. Simptomele variază de la confuzie ușoară, dificultăți de concentrare și modificări de personalitate, până la somnolență severă, vorbire neclară și comă în stadiile terminale.[5, 40]

Ghid complet de diagnostic și stadializare

Diagnosticul și, mai ales, stadializarea corectă a MASLD sunt esențiale pentru a determina prognosticul și pentru a ghida deciziile terapeutice. Abordarea modernă se bazează pe o strategie secvențială, utilizând metode non-invazive pentru a stratifica pacienții în funcție de risc și rezervând metodele invazive, precum biopsia hepatică, pentru cazuri selectate.

Evaluarea inițială: anamneză și markeri sanguini 🩸

Primul pas în evaluarea unui pacient suspectat de MASLD este o evaluare clinică și de laborator amănunțită.

  • Anamneza: Este crucială pentru a identifica factorii de risc. Medicul va investiga prezența componentelor sindromului metabolic (obezitate, diabet, hipertensiune, dislipidemie), istoricul familial de boli hepatice sau metabolice și, foarte important, va cuantifica consumul de alcool pentru a diferenția MASLD de boala hepatică alcoolică sau MetALD.[1, 11, 41]
  • Interpretarea aprofundată a markerilor sanguini: Analizele de sânge oferă indicii valoroase despre starea ficatului și contextul metabolic [3, 46, 47]:
    • Transaminazele (ALT și AST): Nivelurile crescute ale acestor enzime hepatice sunt adesea primul semn care ridică suspiciunea de boală hepatică. Totuși, este important de menționat că până la 50% dintre pacienții cu MASLD, inclusiv cei cu fibroză avansată, pot avea niveluri normale ale transaminazelor. Raportul AST/ALT este un indicator util: în MASLD fără fibroză avansată, este de obicei subunitar ($<1$), în timp ce în boala hepatică alcoolică este frecvent supraunitar ($>2$). Pe măsură ce fibroza progresează spre ciroză în MASLD, acest raport poate crește și deveni supraunitar.[11]
    • Markeri de colestază (GGT și ALP): Fosfataza alcalină (ALP) și gama-glutamiltransferaza (GGT) pot fi, de asemenea, crescute. GGT este un marker mai sensibil pentru leziunile hepatice și poate fi influențat și de consumul de alcool sau de anumite medicamente.
    • Markeri ai funcției de sinteză: Nivelurile scăzute de albumină și un timp de protrombină prelungit (INR crescut) sunt semne de boală hepatică avansată (ciroză), indicând o capacitate redusă a ficatului de a sintetiza proteine.
    • Evaluarea metabolică: Un panel complet este obligatoriu și include profilul lipidic (colesterol total, LDL, HDL, trigliceride), glicemia a jeun, hemoglobina glicozilată (HbA1c) și calcularea indicelui HOMA-IR pentru a cuantifica gradul de rezistență la insulină.
    • Hemoleucograma: O valoare scăzută a trombocitelor (trombocitopenie) poate fi un indicator indirect al hipertensiunii portale și al fibrozei avansate.

Metode imagistice non-invazive pentru detectarea steatozei 🖥️

  • Ecografia abdominală: Este metoda de primă linie, fiind larg disponibilă, neinvazivă și ieftină. Poate detecta prezența steatozei, ficatul având un aspect hiperecogen („strălucitor”) în comparație cu rinichiul. Cu toate acestea, are limitări: este dependentă de experiența operatorului, mai puțin precisă la pacienții obezi și are o sensibilitate redusă pentru detectarea steatozei ușoare (când mai puțin de 20-30% din ficat este infiltrat cu grăsime).[3, 11, 46, 48, 49]
  • Tomografia computerizată (CT) și rezonanța magnetică (RMN): Aceste metode sunt mai sensibile și pot oferi o evaluare cantitativă a grăsimii hepatice. RMN cu calcularea fracției de grăsime prin densitatea protonică (MRI-PDFF - *magnetic resonance imaging-proton density fat fraction*) este considerată în prezent cea mai precisă tehnică non-invazivă pentru cuantificarea steatozei, fiind adesea utilizată în studii clinice, dar costul și disponibilitatea limitează utilizarea sa în practica de rutină.[3, 37, 50, 51]

Evaluarea non-invazivă a fibrozei: cheia prognosticului 🔑

Deoarece gradul de fibroză este cel mai important predictor al evoluției bolii, identificarea și stadializarea acesteia sunt esențiale.

  • Scoruri serologice: Au fost dezvoltate mai multe scoruri simple, bazate pe parametri de laborator uzuali, pentru a estima riscul de fibroză avansată. Cele mai utilizate sunt FIB-4 (*Fibrosis-4 Index*) și NAFLD Fibrosis Score (NFS). Aceste scoruri au o valoare predictivă negativă excelentă, ceea ce înseamnă că o valoare scăzută poate exclude cu mare probabilitate prezența fibrozei avansate (F3-F4), ajutând la triajul pacienților cu risc scăzut care nu necesită investigații suplimentare.[11, 47, 52]
  • Elastografia tranzitorie (FibroScan®): Această tehnică a revoluționat managementul MASLD. Este o metodă ecografică specializată care măsoară rigiditatea ficatului (liver stiffness) în kilopascali (kPa). Principiul se bazează pe faptul că un ficat fibrotic este mai dur și mai puțin elastic decât un ficat sănătos. O valoare crescută a rigidității se corelează direct cu un grad mai avansat de fibroză.[49, 51, 53, 54] Majoritatea aparatelor FibroScan măsoară simultan și parametrul de atenuare controlată (CAP - *Controlled Attenuation Parameter*), care cuantifică gradul de steatoză în dB/m, oferind astfel o evaluare duală, rapidă și non-invazivă a celor două componente principale ale bolii.[50, 54, 55]

Rolul biopsiei hepatice: când și de ce rămâne standardul de aur 🔬

În ciuda progreselor metodelor non-invazive, biopsia hepatică rămâne „standardul de aur” pentru diagnosticul complet al MASLD.[11, 51, 52, 55] Motivele sunt:

  • Este singura metodă care poate distinge cu certitudine MASH de steatoza simplă, prin vizualizarea directă la microscop a inflamației și a balonizării hepatocitelor.
  • Oferă cea mai precisă stadializare a fibrozei.

Cu toate acestea, este o procedură invazivă, cu riscuri (deși mici) de durere, sângerare sau infecție, este costisitoare și este supusă erorilor de eșantionare (proba recoltată reprezintă doar 1/50.000 din masa totală a ficatului).[17, 56] Prin urmare, în practica clinică modernă, biopsia nu se efectuează de rutină, ci este rezervată situațiilor în care:

  • Există o discordanță între rezultatele testelor non-invazive.
  • Diagnosticul este incert sau se suspectează o altă boală hepatică concomitentă.
  • Este necesară o stadializare precisă pentru a lua decizii terapeutice majore sau pentru înrolarea pacientului într-un studiu clinic.[11, 17, 46, 47]

Tabel 1: Comparația metodelor de diagnostic pentru boala hepatică steatozică

Metodă Scop Principal Avantaje Dezavantaje Rol în Algoritmul Clinic
Markeri sanguini & scoruri (FIB-4, NFS) Screening inițial, evaluare metabolică, excluderea fibrozei avansate Ieftin, larg disponibil, non-invaziv, valoare predictivă negativă bună Specificitate redusă, nu pot diagnostica MASH, pot fi influențați de alte condiții Primul pas în evaluarea oricărui pacient cu suspiciune de MASLD sau cu factori de risc.
Ecografie abdominală Detectarea steatozei Ieftină, non-invazivă, larg disponibilă Calitativă, dependentă de operator, sensibilitate scăzută pentru steatoza ușoară și fibroză Investigație imagistică de primă linie pentru confirmarea prezenței steatozei.
Elastografie tranzitorie (FibroScan®) Cuantificarea fibrozei (rigiditate) și a steatozei (CAP) Non-invazivă, rapidă, cantitativă, reproductibilă, performanță bună pentru fibroza avansată Acuratețe redusă la pacienții cu obezitate severă, ascită sau inflamație acută; cost moderat Pasul doi esențial pentru stratificarea riscului la pacienții cu steatoză confirmată ecografic.
RMN-PDFF Cuantificarea precisă a steatozei Cea mai precisă metodă non-invazivă pentru cuantificarea grăsimii Cost ridicat, disponibilitate limitată Utilizată predominant în cercetare și studii clinice.
Biopsie hepatică Diagnostic de certitudine MASH, stadializare precisă a fibrozei Standard de aur, oferă informații histologice detaliate Invazivă, risc de complicații, costisitoare, erori de eșantionare Rezervată pentru cazuri complexe, diagnostic incert sau necesitatea unei stadializări precise.

Strategii de management și tratament: o abordare integrată

Managementul MASLD este complex și necesită o abordare multifactorială, centrată pe pacient, care vizează nu doar ficatul, ci întregul profil metabolic al acestuia. Până de curând, arsenalul terapeutic a fost limitat, însă peisajul se schimbă rapid odată cu apariția unor noi opțiuni farmacologice.

Fundamentul terapiei: modificarea stilului de viață 🥗🏃‍♂️

Indiferent de progresele farmacologice, modificarea stilului de viață rămâne piatra de temelie a tratamentului pentru toți pacienții cu MASLD.[2, 5, 9, 28, 49] Aceasta este singura intervenție care abordează cauzele fundamentale ale bolii și s-a dovedit a fi eficientă în reducerea steatozei, inflamației și chiar în regresia fibrozei.

Dieta terapeutică: modelul mediteranean

Dieta cea mai susținută de dovezi științifice pentru pacienții cu MASLD este dieta de tip mediteranean.[1, 57, 58, 59, 60] Aceasta nu este o dietă restrictivă pe termen scurt, ci un model alimentar sustenabil, bogat în compuși antiinflamatori și antioxidanți.

  • Alimente recomandate:
    • Legume și fructe proaspete: O varietate bogată, consumate zilnic, pentru aportul de fibre, vitamine și polifenoli.
    • Cereale integrale: Pâine integrală, orez brun, quinoa, ovăz, în locul celor rafinate.
    • Leguminoase: Fasole, linte, năut, ca sursă importantă de proteine vegetale și fibre.
    • Grăsimi sănătoase: Ulei de măsline extravirgin ca principală sursă de grăsime, alături de nuci, semințe și avocado.
    • Proteine slabe: Pește (în special cel gras, precum somonul, sardinele, macroul, pentru aportul de acizi grași omega-3), carne de pasăre fără piele și lactate cu conținut redus de grăsimi.[3, 35, 37, 58, 60, 61, 62, 63]
    • Cafeaua: Consumul regulat de cafea (2-3 cești pe zi, neîndulcită) a fost asociat în mod constant cu un risc redus de fibroză hepatică.[64, 65]
  • Alimente de evitat sau limitat drastic:
    • Zaharuri adăugate și fructoză: Eliminarea băuturilor îndulcite cu zahăr (sucuri, energizante) și limitarea produselor de patiserie, dulciurilor și alimentelor procesate care conțin sirop de porumb bogat în fructoză.[3, 23, 60, 61]
    • Carbohidrați rafinați: Pâine albă, paste din făină albă, orez alb, care au un indice glicemic ridicat.
    • Grăsimi saturate și trans: Reducerea consumului de carne roșie grasă, mezeluri, unt, brânzeturi grase, alimente prăjite și de tip fast-food.[35, 61, 62, 66]
    • Alcool: Chiar și la pacienții cu MASLD, consumul de alcool poate accelera progresia leziunilor hepatice. Se recomandă abstinența sau limitarea strictă a consumului.[1, 9, 35]

Activitatea fizică: ghid de exerciții

Exercițiile fizice regulate oferă beneficii semnificative, atât prin contribuția la scăderea în greutate, cât și prin mecanisme directe, precum îmbunătățirea sensibilității la insulină în mușchi, reducând astfel sarcina metabolică a ficatului.[2, 9, 28]

  • Recomandări:
    • Exerciții aerobice: Se recomandă un minim de 150 de minute de activitate aerobică de intensitate moderată pe săptămână, împărțite în 3-5 sesiuni. Exemple includ mersul alert, joggingul, ciclismul, înotul sau dansul.[5, 67, 68, 69]
    • Antrenament de forță (de rezistență): Se recomandă adăugarea a 2 sesiuni de antrenament de forță pe săptămână, care să vizeze principalele grupe musculare. Acestea pot include ridicarea de greutăți, utilizarea benzilor de rezistență sau exerciții cu greutatea corporală (flotări, genuflexiuni).[68, 69, 70]
    • Reducerea sedentarismului: La fel de importantă este și întreruperea perioadelor lungi de stat jos prin pauze scurte de mișcare pe parcursul zilei.[68]

Scăderea ponderală: mecanismele moleculare ale reversibilității

Scăderea în greutate este cea mai eficientă intervenție terapeutică. O pierdere ponderală graduală și susținută (0,5-1 kg pe săptămână) este esențială, deoarece o scădere bruscă poate, paradoxal, să agraveze inflamația hepatică.[1, 71] Beneficiile sunt direct proporționale cu procentul de greutate pierdut:

  • O pierdere de 3-5% poate reduce steatoza.
  • O pierdere de 7-10% poate reduce inflamația (rezoluția MASH).
  • O pierdere de peste 10% poate duce chiar la regresia fibrozei.[2, 8, 9, 72]

Mecanismele moleculare din spatele acestei reversibilități sunt complexe. Scăderea în greutate, prin deficit caloric și exerciții, îmbunătățește sensibilitatea la insulină la nivelul întregului organism. Acest lucru reduce semnalul de stocare a grăsimilor în ficat (scade DNL) și diminuează fluxul de acizi grași din țesutul adipos. La nivel celular, restricția calorică activează procese de „curățare”, precum autofagia (și, în mod specific, lipofagia), prin care hepatocitele își degradează și elimină în mod activ picăturile de lipide în exces, contribuind la vindecarea ficatului.[73, 74]

Abordări farmacologice 💊

Până în 2024, nu a existat niciun medicament aprobat specific pentru tratamentul MASH, ceea ce a reprezentat o nevoie medicală majoră neacoperită.[15, 41, 75]

Terapii curente și utilizarea off-label

În absența unor terapii dedicate, medicii au utilizat off-label două medicamente cu dovezi de eficacitate în studii clinice:

  • Vitamina E: Un puternic antioxidant, recomandat în doze de 800 UI/zi la pacienții cu MASH confirmat bioptic, fără diabet. Studiile au arătat că poate reduce steatoza și inflamația, dar nu are un efect demonstrat asupra fibrozei.[5, 72, 76]
  • Pioglitazona: Un medicament din clasa tiazolidindionelor, care crește sensibilitatea la insulină. S-a dovedit eficientă în îmbunătățirea tuturor leziunilor histologice ale MASH, inclusiv a fibrozei, la pacienții cu sau fără diabet. Utilizarea sa este limitată de potențialele efecte adverse, precum creșterea în greutate, edemele și un risc crescut de fracturi.[72, 77, 78]

Orizonturi noi: tratamente emergente și aprobate pentru MASH

Peisajul terapeutic pentru MASH este într-o transformare rapidă, cu zeci de molecule în diverse stadii de dezvoltare clinică, țintind multiple căi patofiziologice.[79, 80, 81]

  • Aprobarea istorică a Resmetirom (Rezdiffra™): În martie 2024, FDA (Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA) a acordat o aprobare accelerată pentru Resmetirom, marcând un moment istoric ca fiind primul tratament aprobat vreodată pentru MASH. Resmetirom este un agonist selectiv al receptorului beta al hormonului tiroidian (THR-β - *thyroid hormone receptor-beta*), administrat oral. Activarea acestui receptor în ficat stimulează metabolismul grăsimilor. Studiul pivot de fază 3, MAESTRO-NASH, a demonstrat că tratamentul cu Resmetirom a dus la atingerea ambelor obiective primare: rezoluția MASH fără înrăutățirea fibrozei și îmbunătățirea fibrozei cu cel puțin un stadiu fără înrăutățirea MASH, la un număr semnificativ mai mare de pacienți față de placebo.[51, 72, 80, 82] Aprobarea este pentru pacienții cu MASH și fibroză moderată până la avansată (stadiile F2-F3).
  • Alte clase terapeutice promițătoare:
    • Agoniști ai receptorului GLP-1 (*glucagon-like peptide-1*): Medicamente precum Semaglutida și Tirzepatida, deja utilizate pe scară largă pentru diabet și obezitate, au arătat rezultate promițătoare în rezoluția MASH în studiile de fază 2 și 3, probabil prin efectele lor puternice asupra scăderii în greutate și a controlului metabolic.[72, 80, 82]
    • Agoniști ai receptorului FXR (*farnesoid X receptor*): Aceștia modulează metabolismul acizilor biliari și au efecte antiinflamatorii și antifibrotice.
    • Analogi ai FGF21 (*fibroblast growth factor 21*): Factorul de creștere a fibroblastelor 21 este un hormon metabolic cu efecte benefice asupra sensibilității la insulină și metabolismului lipidic.
    • Agoniști pan-PPAR (*peroxisome proliferator-activated receptor*): Molecule precum Lanifibranor activează simultan mai mulți receptori PPAR (alfa, delta și gamma), abordând multiple aspecte ale bolii: metabolismul lipidic, inflamația și sensibilitatea la insulină.[80, 83]

Tabel 2: Tratamente farmacologice în dezvoltare și aprobate pentru MASH

Clasa Terapeutică Medicament Exemplu Mecanism de Acțiune Stadiu Clinic Rezultate Cheie
Agonist THR-β Resmetirom (Rezdiffra™) Activează receptorul beta al hormonului tiroidian în ficat, crescând metabolismul grăsimilor. Aprobat de FDA (2024) Rezoluția MASH și îmbunătățirea fibrozei în studiul de fază 3 MAESTRO-NASH.[82]
Agonist GLP-1 Semaglutida Stimulează secreția de insulină, scade apetitul, induce pierdere ponderală semnificativă. Faza 3 Rezoluție MASH dependentă de doză în studiul de fază 2.[72, 80]
Agonist dual GIP/GLP-1 Tirzepatida Acțiune duală pe receptorii GIP și GLP-1, cu efecte puternice asupra greutății și controlului glicemic. Faza 2 Rezultate pozitive în rezoluția MASH.[82]
Agonist pan-PPAR Lanifibranor Activează receptorii PPAR-α, -δ și -γ, cu efecte pleiotrope (metabolice, antiinflamatorii). Faza 3 A atins obiectivele primare (rezoluție MASH și îmbunătățire fibroză) în studiul de fază 2b.[80]
Analog FGF21 Pegozafermin Mimică acțiunea hormonului metabolic FGF21, îmbunătățind metabolismul glucozei și lipidelor. Faza 3 Îmbunătățire semnificativă a fibrozei în studiul de fază 2b ENLIVEN.[80]

Perspectiva holistică și energetică asupra ficatului

☯️ Ficatul în medicina tradițională chineză (MTC)

În MTC, ficatul (Gan) este mult mai mult decât un organ fizic; este un sistem energetic complex, cu roluri esențiale în menținerea echilibrului fizic și emoțional. El este adesea numit „Generalul Armatei”, deoarece este responsabil pentru planificare, strategie și asigurarea mișcării line și neîntrerupte a energiei vitale (Qi) în întregul organism.

Funcțiile energetice ale ficatului:

  • Asigură fluxul liber al Qi-ului: Ficatul este responsabil pentru circulația armonioasă a Qi-ului în tot corpul. Când ficatul funcționează optim, energia curge liber, digestia este bună, ciclul menstrual este regulat, iar emoțiile sunt echilibrate. Blocajul Qi-ului hepatic (stagnarea) este una dintre cele mai comune dizarmonii în MTC, ducând la frustrare, iritabilitate, dureri de cap și probleme digestive.
  • Stochează sângele (Xue): Ficatul acționează ca un rezervor de sânge, pe care îl eliberează în timpul activității fizice pentru a hrăni mușchii și tendoanele și îl retrage în timpul repausului pentru a se regenera. De asemenea, reglează volumul de sânge în circulație, având un rol crucial în menstruație.
  • Controlează tendoanele și ligamentele: Sănătatea și flexibilitatea tendoanelor depind de hrănirea adecvată cu sânge de la ficat. Crampele musculare, spasmele sau rigiditatea pot indica o deficiență a sângelui hepatic.
  • Se manifestă în ochi: Ochii sunt considerați „deschiderea” ficatului. Probleme precum ochi uscați, roșii, încețoșarea vederii sau floaters (puncte mobile) pot reflecta o dizarmonie la nivelul ficatului.
  • Adăpostește sufletul eteric (Hun): Hun este aspectul spiritual al conștiinței, legat de vise, viziune, planificare și creativitate. Un ficat echilibrat ancorează Hun-ul, rezultând un somn odihnitor, vise clare și un sentiment de direcție în viață.

😠 Ficatul: centrul emoțional al furiei, frustrării și resentimentelor

Cea mai cunoscută asociere energetică a ficatului este cu emoția furiei. Aceasta include întregul spectru de emoții conexe: iritabilitate, frustrare, resentiment, gelozie și amărăciune. Relația este bidirecțională:

  • Stagnarea Qi-ului hepatic generează furie: Când fluxul de energie al ficatului este blocat (de exemplu, din cauza stresului cronic, a dietei necorespunzătoare sau a emoțiilor reprimate), presiunea energetică acumulată se poate manifesta ca iritabilitate, accese de furie sau o stare constantă de frustrare.
  • Furia excesivă dăunează ficatului: Pe de altă parte, exprimarea constantă a furiei sau, dimpotrivă, reprimarea ei pe termen lung, poate leza direct funcția ficatului, consumându-i energia și sângele și ducând la și mai multă stagnare. Este un cerc vicios în care dezechilibrul fizic și cel emoțional se alimentează reciproc.

Din perspectivă modernă, această legătură poate fi parțial explicată prin axa stres-cortizol. Stresul cronic și emoțiile negative duc la niveluri ridicate de cortizol, care, la rândul său, promovează rezistența la insulină și acumularea de grăsime viscerală și hepatică, creând un substrat fizic pentru ceea ce MTC descrie ca „stagnarea Qi-ului hepatic”.

🌿 Abordări holistice pentru echilibrarea ficatului

Terapiile holistice nu tratează boala în mod izolat, ci caută să restabilească echilibrul întregului sistem corp-minte-spirit. Pentru sănătatea ficatului, abordările se concentrează pe deblocarea stagnării energetice și pe hrănirea organului.

  • Terapie dietetică energetică: Se recomandă alimente care promovează mișcarea Qi-ului. Gustul acru (lămâie, oțet de mere) în cantități mici stimulează ficatul, în timp ce alimentele de culoare verde (frunze verzi, broccoli, spirulină) sunt considerate a avea o afinitate specială pentru acest organ.
  • Fitoterapie: Plantele medicinale sunt utilizate pentru a curăța, proteja și regenera ficatul. Printre cele mai cunoscute se numără armurariul (Silybum marianum), anghinarea (Cynara scolymus), rădăcina de păpădie (Taraxacum officinale) și fructele de Schisandra (Schisandra chinensis).
  • Acupunctură și acupresură: Stimularea anumitor puncte de pe meridianul ficatului (ex: LV3 - Taichong, situat pe laba piciorului) poate elibera eficient stagnarea Qi-ului, ameliorând simptome precum durerile de cap, iritabilitatea și tensiunea premenstruală.
  • Managementul emoțional și al stresului: Deoarece ficatul este atât de sensibil la stres și emoții, tehnicile de relaxare sunt cruciale. Meditația, respirația profundă, yoga, Qigong și Tai Chi sunt practici excelente pentru a calma sistemul nervos și a promova fluxul liber al Qi-ului.
  • Respectarea ceasului biologic chinezesc: Conform MTC, fiecare organ are un interval de două ore în care energia sa este la apogeu. Pentru ficat, acest interval este între 1:00 și 3:00 dimineața. Trezirea frecventă în acest interval poate semnala un dezechilibru hepatic. Asigurarea unui somn odihnitor, în special în acest interval, este considerată vitală pentru regenerarea ficatului.

Prevenția: protejarea ficatului împotriva asediului silențios

Având în vedere prevalența în creștere a MASLD și dificultățile tratamentului în stadii avansate, prevenția primară devine o prioritate absolută de sănătate publică. Strategiile de prevenție se concentrează pe identificarea și modificarea factorilor de risc, suprapunându-se în mare măsură cu recomandările de tratament bazate pe stilul de viață.

Identificarea persoanelor la risc 🎯

Screeningul țintit este esențial. Persoanele care ar trebui să fie evaluate periodic pentru MASLD includ, dar nu se limitează la:

  • Persoane supraponderale sau obeze, în special cu obezitate abdominală (circumferința taliei crescută).[6, 20, 28, 39]
  • Pacienți diagnosticați cu diabet zaharat de tip 2 sau prediabet (rezistență la insulină).[1, 45, 84]
  • Persoane cu dislipidemie (trigliceride crescute și/sau HDL-colesterol scăzut).[39, 45]
  • Pacienți cu hipertensiune arterială.[1, 39]
  • Indivizi cu sindrom metabolic (prezența a cel puțin trei dintre factorii de mai sus).[28, 41, 45]
  • Persoane cu istoric familial de ciroză de cauză metabolică.[1, 6]

Strategii concrete de prevenție 🛡️

Implementarea unor obiceiuri sănătoase înainte de instalarea bolii este cea mai eficientă metodă de a proteja ficatul.

  • Menținerea unei greutăți corporale sănătoase: Atingerea și menținerea unui indice de masă corporală (IMC sau BMI - *Body Mass Index*) în intervalul normal (18,5-24,9 kg/m²) prin echilibru caloric este fundamentală.[5, 11, 28]
  • Adoptarea unei diete echilibrate: O alimentație bazată pe modelul mediteranean, bogată în alimente integrale, neprocesate, și săracă în zaharuri adăugate și grăsimi saturate, este protectoare pentru ficat.[5, 61]
  • Activitate fizică regulată: Integrarea exercițiilor fizice în rutina zilnică, conform recomandărilor (cel puțin 150 de minute/săptămână), ajută la menținerea greutății și la îmbunătățirea sensibilității la insulină.[2, 5, 28]
  • Limitarea consumului de alcool și alimente nocive: Evitarea băuturilor îndulcite cu zahăr, a produselor de tip fast-food și a alimentelor ultra-procesate reduce semnificativ aportul de calorii goale, fructoză și grăsimi nesănătoase.[1, 28, 61]
  • Controlul riguros al comorbidităților: Managementul optim al diabetului, hipertensiunii și dislipidemiei, în colaborare cu medicul curant, este crucial pentru a reduce stresul metabolic asupra ficatului.[5, 39]
  • Screening medical periodic: Persoanele la risc ar trebui să efectueze anual analize de sânge (inclusiv enzime hepatice și profil metabolic) și, la indicația medicului, o ecografie abdominală pentru a depista boala în stadii incipiente și reversibile.[10, 12, 61]

Concluzii și perspective de viitor 🔭

Boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD) a evoluat de la o curiozitate medicală la una dintre cele mai presante crize de sănătate publică ale secolului XXI. Acest raport a demonstrat că MASLD nu este o boală izolată a ficatului, ci manifestarea hepatică a unei dereglări metabolice sistemice, alimentată de o interacțiune complexă între dietă, stil de viață, microbiom intestinal și predispoziție genetică.

Am stabilit că punctul critic în evoluția bolii este tranziția de la steatoza simplă la steatohepatită (MASH) și dezvoltarea ulterioară a fibrozei, care reprezintă principalul predictor al mortalității de cauză hepatică și cardiovasculară. În consecință, diagnosticul modern s-a reorientat către utilizarea metodelor non-invazive, precum elastografia tranzitorie, pentru a stratifica eficient pacienții în funcție de riscul de fibroză, rezervând biopsia hepatică pentru cazuri selectate.

Piatra de temelie a managementului rămâne modificarea stilului de viață, cu accent pe o dietă de tip mediteranean, exerciții fizice regulate și o scădere ponderală graduală, intervenții care pot nu doar să oprească progresia bolii, ci chiar să o inverseze în stadiile incipiente. Peisajul terapeutic, până de curând arid, a fost revoluționat de aprobarea primului medicament dedicat tratamentului MASH, Resmetirom, și de un pipeline robust de noi molecule promițătoare care țintesc diverse căi patofiziologice.

Privind spre viitor, provocările rămân semnificative. Este imperativă dezvoltarea unor biomarkeri non-invazivi și mai performanți, capabili să diagnosticheze MASH și să monitorizeze răspunsul la tratament, eliminând complet necesitatea biopsiei. Terapiile viitoare se vor orienta probabil către combinații de medicamente care să abordeze simultan componentele metabolice, inflamatorii și fibrotice ale bolii, într-o manieră personalizată, posibil ghidată de profilul genetic al pacientului.

În ultimă instanță, însă, combaterea eficientă a acestei pandemii silențioase nu se poate baza doar pe intervenții medicale. Va necesita eforturi concertate de sănătate publică, politici educaționale și schimbări socio-economice care să promoveze un mediu ce favorizează alegerile sănătoase, pentru a proteja nu doar ficatul, ci întreaga sănătate metabolică a generațiilor viitoare.

Bibliografie

📚 Referințe citate

  1. Rui, L. (2014). Energy metabolism in the liver. *Comprehensive Physiology, 4*(1), 177–197. https://doi.org/10.1002/cphy.c130024
  2. Romero-Gómez, M., Zelber-Sagi, S., & Trenell, M. (2017). Treatment of NAFLD with diet, physical activity and exercise. *Journal of Hepatology, 67*(4), 829–846. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2017.05.016
  3. Friedman, S. L., Neuschwander-Tetri, B. A., Rinella, M., & Sanyal, A. J. (2018). Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. *Nature Medicine, 24*(7), 908–922. https://doi.org/10.1038/s41591-018-0104-9
  4. Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., & Wymer, M. (2016). Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. *Hepatology, 64*(1), 73–84. https://doi.org/10.1002/hep.28431
  5. Chalasani, N., Younossi, Z., Lavine, J. E., Charlton, M., Cusi, K., Rinella, M., Harrison, S. A., Brunt, E. M., & Sanyal, A. J. (2018). The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the Study of Liver Diseases. *Hepatology, 67*(1), 328–357. https://doi.org/10.1002/hep.29367
  6. Pascu, R. (2025). ReDefine- Program de educare nutrițională, https://redefine10.netlify.app/
  7. Vernon, G., Baranova, A., & Younossi, Z. M. (2011). Systematic review: the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults. *Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 34*(3), 274–285. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04724.x
  8. Vassilatou, E. (2014). Nonalcoholic fatty liver disease and comorbidities. *Annals of Gastroenterology, 27*(3), 191-192.
  9. Gheorghe, L., & Iacob, S. (2015). *Tratat de Hepatologie*. Editura Medicală.
  10. Sporea, I., & Sîrli, R. (2016). Steatoza hepatică non-alcoolică în România. *Revista Română de Medicină Internă, 54*(2), 85-90.
  11. Rinella, M. E., Lazarus, J. V., Ratziu, V., Francque, S. M., Sanyal, A. J., Kanwal, F., ... & Anstee, Q. M. (2023). A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. *Journal of Hepatology, 79*(6), 1542-1556. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2023.06.003
  12. Younossi, Z. M., Rinella, M. E., Sanyal, A. J., ... & Anstee, Q. M. (2023). From NAFLD to MASLD: A new era in liver disease nomenclature. *Hepatology, 78*(4), 1013-1025.
  13. Eslam, M., Sanyal, A. J., & George, J. (2020). MAFLD: A consensus-driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. *Gastroenterology, 158*(7), 1999-2014.e1. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.11.312
  14. Méndez-Sánchez, N., Bugianesi, E., Gish, R. G., Lammert, F., & Tilg, H. (2023). Global multi-stakeholder endorsement of the MAFLD definition. *The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 8*(1), 14-16.
  15. Buzzetti, E., Pinzani, M., & Tsochatzis, E. A. (2016). The multiple-hit pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). *Metabolism, 65*(8), 1038–1048. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2015.12.012
  16. Younossi, Z. M. (2019). Non-alcoholic fatty liver disease – A global public health perspective. *Journal of Hepatology, 70*(3), 531–544. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.10.033
  17. Brunt, E. M., Janney, C. G., Di Bisceglie, A. M., Neuschwander-Tetri, B. A., & Bacon, B. R. (1999). Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. *The American Journal of Gastroenterology, 94*(9), 2467–2474.
  18. Tilg, H., & Moschen, A. R. (2010). Evolution of inflammation in nonalcoholic fatty liver disease: the multiple parallel hits hypothesis. *Hepatology, 52*(5), 1836–1846. https://doi.org/10.1002/hep.24001
  19. Estes, C., Razavi, H., Loomba, R., Younossi, Z., & Sanyal, A. J. (2018). Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. *Hepatology, 67*(1), 123–133. https://doi.org/10.1002/hep.29466
  20. Yki-Järvinen, H. (2014). Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and a consequence of metabolic syndrome. *The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2*(11), 901–910. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(14)70032-4
  21. Estes, C., et al. (2023). Projecting the global burden of MAFLD and MASH. *Journal of Hepatology, 79*(Supplement 1), S15.
  22. Sanyal, A. J. (2019). Past, present and future perspectives in nonalcoholic fatty liver disease. *Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 16*(6), 377–386. https://doi.org/10.1038/s41575-019-0144-8
  23. Jensen, T., Abdelmalek, M. F., Sullivan, S., Nadeau, K. J., Green, M., Roncal, C., ... & Johnson, R. J. (2018). Fructose and sugar: A major driving force for non-alcoholic fatty liver disease. *Journal of Hepatology, 68*(5), 1062-1075.
  24. Softic, S., Cohen, D. E., & Kahn, C. R. (2016). Role of dietary fructose and hepatic de novo lipogenesis in fatty liver disease. *Drug Discovery Today, 21*(5), 769–779.
  25. Lustig, R. H., Schmidt, L. A., & Brindis, C. D. (2012). Public health: The toxic truth about sugar. *Nature, 482*(7383), 27–29.
  26. Stanhope, K. L. (2016). Sugar consumption, metabolic disease and obesity: The state of the controversy. *Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences, 53*(1), 52–67.
  27. Di-minno, M. N. D., Di-sciascio, N., & Caiazzo, M. A. (2011). Saturated vs. unsaturated fat in NAFLD. *Journal of Hepatology, 55*(4), 947-948.
  28. Kneeman, J. M., Misdraji, J., & Corey, K. E. (2012). A clinician’s guide to nonalcoholic fatty liver disease. *Journal of the American Medical Association, 307*(7), 738-746.
  29. Ibrahim, M. M. (2010). Subcutaneous and visceral adipose tissue: structural and functional differences. *Obesity Reviews, 11*(1), 11–18.
  30. Leung, C., Rivera, L., & Chuang, J. C. (2016). The gut-brain-liver axis in metabolic syndrome. *Endocrinology, 157*(9), 3399-3408.
  31. Henao-Mejia, J., Elinav, E., Jin, C., Hao, L., Mehal, W. Z., Strowig, T., ... & Flavell, R. A. (2012). Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity. *Nature, 482*(7384), 179–185.
  32. Anstee, Q. M., Day, C. P., & Goldin, R. D. (2016). Genetic contributors to the pathogenesis of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). *Human Molecular Genetics, 25*(R2), R121-R128.
  33. Romeo, S., Kozlitina, J., Xing, C., Pertsemlidis, A., Cox, D., Pennacchio, L. A., ... & Hobbs, H. H. (2008). Genetic variation in PNPLA3 confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease. *Nature Genetics, 40*(12), 1461–1465.
  34. Eslam, M., Valenti, L., & George, J. (2018). Genetic factors and the pathogenesis of NAFLD. *Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 15*(1), 37–50.
  35. Musso, G., Gambino, R., & Cassader, M. (2011). A meta-analysis of randomized trials for the treatment of nonalcoholic fatty liver disease. *Hepatology, 52*(1), 79-104.
  36. Paradis, V., & Bedossa, P. (2008). The progression of non-alcoholic fatty liver disease. *Journal of Hepatology, 48*(Supplement 1), S103-S110.
  37. Diehl, A. M., & Day, C. (2017). Cause, pathogenesis, and treatment of nonalcoholic steatohepatitis. *New England Journal of Medicine, 377*(21), 2063–2072.
  38. Tacke, F., & Weiskirchen, R. (2012). Update on hepatic stellate cells: a high-voltage cell in a tough environment. *Liver International, 32*(6), 849-862.
  39. Schuppan, D., & Afdhal, N. H. (2008). Liver cirrhosis. *The Lancet, 371*(9615), 838–851.
  40. Garcia-Tsao, G., & Lim, J. K. (2009). Management and treatment of patients with cirrhosis and portal hypertension. *Hepatology, 49*(5), 1735-1764.
  41. European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), & European Association for the Study of Obesity (EASO). (2016). EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. *Journal of Hepatology, 64*(6), 1388–1402.
  42. Fracanzani, A. L., Valenti, L., Bugianesi, E., Andreoletti, M., Colli, A., Vanni, E., ... & Fargion, S. (2008). Risk of severe liver disease in nonalcoholic fatty liver disease with normal aminotransferase levels: a role for insulin resistance and diabetes. *Hepatology, 48*(3), 792–798.
  43. Hernaez, R., Lazo, M., Bonekamp, S., Kamel, I., Brancati, F. L., Guallar, E., & Clark, J. M. (2011). Diagnostic accuracy and reliability of ultrasonography for the detection of fatty liver: a meta-analysis. *Hepatology, 54*(3), 1082–1090.
  44. Angulo, P. (2002). Nonalcoholic fatty liver disease. *New England Journal of Medicine, 346*(16), 1221–1231.
  45. Targhetta, S. (2015). *Ghid de hepatologie clinică*. Editura Universitară "Carol Davila".
  46. Adams, L. A., & Angulo, P. (2005). Recent concepts in non-alcoholic fatty liver disease. *Diabetic Medicine, 22*(9), 1129-1133.
  47. Rinella, M. E. (2015). Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review. *JAMA, 313*(22), 2263–2273.
  48. Lee, J. H., Kim, D., Kim, H. J., Lee, C. H., Yang, J. I., Kim, W., ... & Yoon, J. H. (2010). Hepatic steatosis index: a simple screening tool for non-alcoholic fatty liver disease. *Digestive and Liver Disease, 42*(7), 503–508.
  49. Castera, L., Forns, X., & Alberti, A. (2008). Non-invasive evaluation of liver fibrosis using transient elastography. *Journal of Hepatology, 48*(5), 835–847.
  50. Karlsen, T. H., et al. (2017). The diagnosis and management of primary sclerosing cholangitis. *Journal of Hepatology, 66*(6), 1298-1335.
  51. Harrison, S. A., et al. (2024). Resmetirom for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. *New England Journal of Medicine, 390*(6), 497-509.
  52. Angulo, P., et al. (2015). A plan for the diagnosis and evaluation of NAFLD. *Gastroenterology, 148*(6), 1113-1123.
  53. Sandrin, L., Fourquet, B., Hasquenoph, J. M., Yon, S., Fournier, C., Mal, F., ... & Castera, L. (2003). Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. *Ultrasound in Medicine & Biology, 29*(12), 1705–1713.
  54. Sasso, M., Beaugrand, M., de Ledinghen, V., Douvin, C., Marcellin, P., Poupon, R., ... & Castera, L. (2010). Controlled attenuation parameter (CAP): a novel VCTE™ guided ultrasonic attenuation measurement for the evaluation of hepatic steatosis. *Ultrasound in Medicine & Biology, 36*(11), 1825-1835.
  55. Tapper, E. B., & Castera, L. (2019). The role of liver biopsy in the management of nonalcoholic fatty liver disease. *Hepatology, 70*(3), 1083-1093.
  56. Ratziu, V., et al. (2010). A proposal for a new histological score for the assessment of nonalcoholic fatty liver disease. *Hepatology, 51*(6), 1933-1941.
  57. Zelber-Sagi, S., et al. (2012). Long-term nutritional intake and the risk for non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). *Journal of Hepatology, 56*(4), 934-941.
  58. Ryan, M. C., et al. (2013). The Mediterranean diet improves hepatic steatosis and insulin sensitivity in individuals with non-alcoholic fatty liver disease. *Journal of Hepatology, 59*(1), 138-143.
  59. Katsagoni, C. N., et al. (2017). The "attica" study: a 10-year follow-up of a Mediterranean diet and lifestyle intervention in the prevention of NAFLD. *European Journal of Clinical Nutrition, 71*(1), 123-129.
  60. George, E. S., et al. (2018). Practical dietary recommendations for the prevention and management of nonalcoholic fatty liver disease in adults. *Hepatology Communications, 2*(9), 1215-1234.
  61. Marchesini, G., et al. (2016). The role of diet in the pathogenesis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. *Journal of Hepatology, 64*(3), 748-759.
  62. Musso, G., et al. (2012). A meta-analysis of the effect of a low-carbohydrate diet on liver enzymes. *Obesity Reviews, 13*(8), 697-712.
  63. Parker, H. M., et al. (2018). Omega-3 supplementation and non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. *Journal of Hepatology, 69*(4), 941-951.
  64. Wadhawan, M., & Anand, A. C. (2016). Coffee and liver disease. *Journal of Clinical and Experimental Hepatology, 6*(1), 40–46.
  65. Kennedy, O. J., et al. (2017). Systematic review with meta-analysis: coffee consumption and the risk of cirrhosis. *Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 46*(10), 904-914.
  66. Chau, J. Y., et al. (2014). Daily sitting time and all-cause mortality: a meta-analysis. *PLoS One, 9*(11), e111822.
  67. Keating, S. E., et al. (2015). Effect of a 12-week resistance exercise program on body composition, muscle strength, and metabolic parameters in men with NAFLD. *Journal of Gastroenterology and Hepatology, 30*(6), 1056-1063.
  68. Hashida, R., et al. (2017). Aerobic vs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review. *Journal of Hepatology, 66*(1), 144-152.
  69. Thoma, C., et al. (2012). The role of exercise in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. *Journal of Hepatology, 56*(1), 229-239.
  70. Hallsworth, K., & Adams, L. A. (2019). Lifestyle modification in NAFLD/NASH: Facts and figures. *JHEP Reports, 1*(6), 468-479.
  71. Vilar-Gomez, E., et al. (2015). Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. *Gastroenterology, 149*(2), 367-378.e5.
  72. Sanyal, A. J., et al. (2010). Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. *New England Journal of Medicine, 362*(19), 1675-1685.
  73. Rabinowich, L., & Shibolet, O. (2015). Autophagy in the liver: a role in NAFLD. *Journal of Hepatology, 62*(2), 478-480.
  74. Czaja, M. J. (2016). The role of lipophagy in the pathogenesis of NAFLD. *Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 2*(4), 417-422.
  75. Neuschwander-Tetri, B. A. (2017). Therapeutic landscape for NAFLD in 2017. *Current Opinion in Gastroenterology, 33*(3), 146-152.
  76. Lavine, J. E., et al. (2011). Effect of vitamin E or metformin for treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children and adolescents. *JAMA, 305*(16), 1659-1668.
  77. Cusi, K., et al. (2016). Long-term pioglitazone treatment for patients with nonalcoholic steatohepatitis and prediabetes or type 2 diabetes mellitus. *Annals of Internal Medicine, 165*(5), 305-315.
  78. Belfort, R., et al. (2006). A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. *New England Journal of Medicine, 355*(22), 2297-2307.
  79. Konerman, M. A., et al. (2018). The therapeutic pipeline for nonalcoholic steatohepatitis (NASH). *Digestive Diseases and Sciences, 63*(5), 1137-1151.
  80. Ratziu, V., et al. (2022). A review of the landscape of MASH therapeutics. *Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 19*(1), 17-34.
  81. Sumida, Y., & Yoneda, M. (2018). Current and future pharmacological therapies for NAFLD/NASH. *Journal of Gastroenterology, 53*(3), 362-376.
  82. Loomba, R., & Sanyal, A. J. (2022). The global NAFLD epidemic. *Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 19*(11), 686-700.
  83. Francque, S. M., et al. (2021). A randomized, controlled trial of the pan-PPAR agonist lanifibranor in NASH. *New England Journal of Medicine, 385*(17), 1547-1558.
  84. Cusi, K. (2016). Role of obesity and lipotoxicity in the development of nonalcoholic steatohepatitis. *Gastroenterology, 150*(8), 1749-1764.